통풍 알츠하이머의 원인? 자기성분 이 발단이 되는 경악스러운 사실

내재성 리간드의 충격

TLR(톨 수용체) 등의 패턴인식 수용체가 리포다당, 플라젤린, 비메틸화 CpG 배열 등 병원체에 특유의 성분을 인식합니다. 이 구조로 인해 자연면역은 병원체를 인식하고 활성화되어 획득면역의 시동으로 연결되는 것이었습니다.

사실 TLR 등의 패턴인식 수용체가 인식하는 성분은 병원체에서 유래한 것만이 아니었습니다. 우리 몸의 자기 성분 일부도 인식하는 것을 알게 된 것. 그러한 자기 성분을 「내재성 리간드」라고 합니다(그림 10-1). 자기 세포가 대량으로 죽었을 때 나오는 성분 등이 많습니다.

	인식하는 주요 대상(외래)	리간드(외래성)	내재성 리간드
TLR2	세균 (그램양성균/그램음성 균) 진균 원충	펩타이드 글리칸 리포타이코산 자이모산(효모의 세포벽 성분) GPI 앵커 (원충 표면의 단백질)	HMGB1 (핵내단백질) HSP60 (열쇼크 단백질) 히알루론산분해산물 퍼옥시레독신 (뇌경색 후 방출되는 단백질)
TLR3	바이러스	이중가닥RNA	메신저 RNA
TLR4	세균 (그램음성균)	리포다당	HMGB1 (핵내단백질) HSP (열쇼크 단백질) 히알루론산분해산물 헤파란황산 피브리노겐세포외도메인A 산화 LDL 퍼옥시레독신 (뇌경색 후 방출되는 단백질)
TLR7	바이러스	외가닥꿈	siRNA (저분자이중가닥RNA)
TLR9	세균 바이러스	DNA메틸화 CpG배열	자가DNA 미토콘드리아DNA
Mincle	진균(마라세티아균)  세균(결핵균)	트리할로스디미콜산 (세포벽 성분)	SAP130(핵단백질)

 TLR이 병원균에 공통된 특정 성분을 인식하고 있다는 사실이 알려지면서 자연면역에 대한 시각이 180도 바뀐 것은 21세기 직전의 일. 이후 내재성 리간드의 등장으로 면역 연구의 양상은 확 바뀌었다고 해도 과언이 아닙니다. 그 사실을 지금부터 알아보겠습니다. 「예외」라는 표현은, 지금은 적절하다고는 말할 수 없을 것입니다.

통풍 알츠하이머의 원인? 이것들이 '병원체'가 아닌 '자기성분'이 발단이 되는 경악스러운 사실

면역학의 새로운 발전

21세기 직전에 밝혀진 것은 TLR 등 패턴인식 수용체로 병원체를 인식한 자연면역이 획득면역에 중요성을 가지고 있었습니다. 그 이전의 면역학에서는 자연 면역이 그런 고도의 작용을 하고 있다고는 전혀 생각하지 않았기 때문에 이 스토리는 충격적으로 받아들여졌습니다.

전항에서 말한 대로 TLR 등 패턴인식 수용체는 병원균에 공통된 특정 성분뿐 아니라 일부 자가 성분도 인식하고 있었던 것이라고 생각합니다.

그렇게 되면 대식세포, 호중구 등의 식세포는 병원체뿐만 아니라 내재성 리간드를 인식해도 활성화되고 염증을 일으키게 됩니다.

병원체가 일으키는 염증에 대해서 병원체가 관여하지 않는 이 염증을 '자연 염증'이라고 합니다. 자연염증의 대표적인 예는 몸속에서 많은 양의 세포가 네크로시스를 일으켜 죽는 경우.

몸속에서 세포가 죽는 패턴으로 크게 두 가지 양식이 있습니다. 아폽토시스와 네크로시스입니다(그림10-2). 아폽토시스가 유도되면 세포막에 싸인 채 내용물이 분해되고 마지막에는 식세포가 통째로 먹고 처리하는 것. 한편 네크로시스에서는 세포막이 찢어져 내용물이 분해되지 않고 흩날립니다. 외상이나 화상, 약물, 방사선 등이 유인이 되는 것입니다.

아폽토시스로 세포가 죽었다면 DNA나 RNA 같은 것은 바로 분해가 되기 때문에 식세포의 패턴 인식 수용체가 감지하지는 않습니다. 그런데 네크로시스로 세포가 죽은 경우, 그것도 대량으로 죽은 경우에는 분해되지 않는 대량의 DNA나 RNA 등이 식세포의 패턴 인식 수용체까지 도달하게 됩니다.

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자연 염증은 다양한 질환의 원인?

RNA는 사람이든 바이러스든 거의 변함이 없기 때문에 패턴 인식 수용체에 인식됩니다. DNA의 CpG 배열도, 그 중에는 메틸화되지 않은 영역도 있어, 이것도 인식됩니다. 게다가 미토콘드리아 DNA에 있어서는 원래 미생물 유래 때문에 전혀 메틸화가 되어 있지 않기 때문에 당연히 CpG 배열이 인식됩니다. 이렇게 해서 식세포는 활성화가 되고 염증이 생깁니다.

자연 염증이 무엇 때문에 생기는 것인지는 아직 확실하게 알려지지 않았지만 조직 복원에 관여하고 있다는 생각이 유력합니다. 자연 염증이 일어나면 대식세포와 호중구가 모여 손상 부위가 발견됩니다. 또한 복구를 위한 전문 세포가 모여 조직 재건에 착수합니다. 이렇게 해서 조직은 복구됩니다.

내재성 리간드에 의해서 식세포가 활성화가 되니까 당연히 수지상세포도 활성화가 됩니다. 그 경우, 자가반응성 나이브 T세포가 거의 존재하지 않는 것과 제어성 T세포가 존재함으로써 획득면역이 시동되지는 않습니다. 그러나 만약 자기 반응성 나이브 T 세포가 활성화되어 버리면, 라고 생각하면 조금 위험합니다.

또 패턴인식 수용체는 거의 전신의 세포에 분포하고 있기 때문에 내재성 리간드에서 자연 염증을 일으킬 수 있는 것은 대식세포뿐만 아니라 거의 전신의 세포라고 할 수 있습니다.

자연염증에 이목이 집중되고 있는 것은 자연염증이 다양한 질환의 원인이 되고 있을 가능성이 나와서다. 통풍, 알츠하이머병, 동맥 경화, 당뇨병--지금까지 확실한 원인을 알 수 없었던 것이 많습니다.

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통풍은 대식세포가 일으키는 자연 염증입니다

통풍은 전신의 관절(특히 엄지발가락의 관절)에서 급성의 염증이 반복되어 일어나는 병으로, 본인 밖에 알 수 없는 격통을 수반합니다. 원인이 되는 것은 혈액중의 요산. 요산은 세포의 노폐물로, 너무 늘어나면 결정이 되어 관절에 부착하고, 이것을 식세포가 흡수하면 염증이 일어난다는 것까지는 알고 있었습니다. 하지만, 왜 염증이 생기는지는 불명.

 이것이 바로 자연 염증이었던 것. 조금 복잡해지긴 하지만 그 메커니즘을 알아보겠습니다.

 세포 내 패턴 인식 수용체 중 하나로 NLRP3가 있습니다. NLR(노드 수용체)의 동료. NLRP3가 병원체 감염으로 인한 스트레스를 감지하면 인터류킨1β라는 사이토카인이 방출됩니다. 이것은 강하게 염증을 일으키는 작용을 하는 사이토카인.

 식세포의 세포질에는 NLRP3가 있어, 식세포가 요산 결정을 흡수하면, 세포가 자극되어(세포에 스트레스가 물어), 인터루킨 1β가 방출됩니다. 통풍의 염증은 이렇게 방출되는 인터루킨 1β가 일으키고 있었던 것입니다.

 인터류킨1β가 방

출되기까지의 과정을 빠른 속도로 설명합니다(그림10-3).

식세포가 요산 결정을 세포 내에 흡수하면 요산 결정의 자극으로 미토콘드리아가 손상됩니다. 그러면 SIRT2라는 효소의 작용이 저하되고 세포 내 수송로인 미세소관에 아세틸기라는 분자가 붙습니다. 그 결과 손상된 미토콘드리아가 미세소관 위에 올라타 세포 중심부 소포체까지 이동합니다. 이렇게 소포체의 NLRP3와 미토콘드리아가 가진 부품 ASC가 갖추어져 있으며, 또한 카스파아제라는 부품도 물어 복합체가 조립됩니다. 이 복합체를 인프라마좀이라고 합니다.

인프라마좀은 인터류킨1β를 대식세포 내에서 성숙시켜 밖으로 방출합니다. 계속해서 강한 염증이 일어나고 심한 통증이 생기게 됩니다.

통풍의 특효약으로 알려진 콜히틴은 미세소관을 깨트림으로써 미토콘드리아를 이동시키지 않고 인터루킨 1β의 방출을 저지하는 것으로 나타났습니다. 그러나 세포 내의 수송을 하는 미세소관을 깨뜨려 버리는 것에 의한 부작용도 있습니다.

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